多基因突变晚期肿瘤患者，后线治疗方案怎么选？长征医院多学科协作模式拨云见雾

*仅供医学专业人士阅读参考

第39轮长征疑难肿瘤MTB

撰文 | 长征MTB团队

近日，第39轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor Board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。MTB以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。

本期MTB讨论带来一例病例解析，聚焦于伴IDH1、EGFR G719X等多基因突变的肝内胆管癌晚期后线治疗选择。

病史简介

患者女，63岁。

2017-04-27：AFP轻度升高为17.83ug/L，B超提示右肝占位，上腹部增强MRI示右，大小7*5.5cm。

2017-05-02：CT示肝右后叶块状型肝癌，大小7.5*5.4cm，胆囊结石。

2017-05-05：行右肝肿瘤切除+部分膈肌切除+胆囊切除。病理提示：肿癌组织排列呈腺管状，管腔内含有黏液及坏死组织，癌细胞立方或柱状，核圆形或卵圆形，核大深染，异型明显，纤维间质丰富，可见片状，凝固性坏死，浸润性生长，周围有纤维结缔组织及平滑肌组织包绕，余肝未见假小叶，Masson染色+，AB染色+，网染-。免疫病理：Hep-1（-）, HbsAg（+）, CD34-, CK19+, CK7+, CD10-, OPN-, SAA-, GS-, EpCAM+, L-FABP-, β-catenin-。诊断肝内胆管。患者长期服用中药（具体不详），定期复查，AFP无明显异常。

2020-08：CT提示双肺上叶结节，较前增大，考虑恶性可能。

2020-08-20：于医院行肺穿刺，病理见恶性肿瘤细胞。

2020-08-26：行左肺上叶结节微波消融。

2020-09-15：行右肺上叶结节微波消融。

2021-07-26：再次行肺病灶射频消融治疗，后继续中药治疗。

2022-06：复查AFP较前明显升高，考虑疾病进展，予仑伐替尼+特瑞普利抗肿瘤治疗，复查肿瘤指标恢复正常。

2024-02：病情稳定，予暂停仑伐替尼+特瑞普利。

2024-08：出现胸闷气促，行穿刺引流左侧胸腔积液，胸水送检见异形细胞，考虑恶性，继续辅以仑伐替尼+特瑞普利。

2024-12：出现左侧眼险下垂，左上肢疼病麻木。

2025年2月7日PET-CT：

基因检测结果：

问题讨论

1. 患者检出可用药 IDH1 R132C突变，可考虑哪些治疗方案？

2. 患者检出EGFR G719D突变，是否可指导治疗方案选择？

3. 9p21 缺失的探索性分析。

4. 治疗史回顾，增药方案可行性评估。

分子生物学分析（宗庆兰、高宁博士）

一、患者检出可用药 IDH1 R132C突变，可考虑哪些治疗方案？

IDH1基因编码蛋白属于异柠檬酸脱氢酶（IDH）家族成员（包括IDH1/2/3），IDH1定位于细胞质，IDH2/3定位于线粒体。ADP激活3种IDH酶，以NAD+/NADP+为辅助因子，催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸（α-KG/2-OG）。IDH参与三羧酸循环等细胞重要代谢过程，DNA/RNA去甲基化修饰酶（TET家族双加氧酶等）和组蛋白去甲基化酶（JMJD家族蛋白等）都需要α-KG作为辅酶，作为α-KG提供者的IDH是表观遗传调控的重要参与者[1]。

图1. IDH1蛋白作用机制图[1]

IDH突变主要涉及IDH1/2突变。其中IDH1基因突变以R132位点的获得性功能突变为主，其他位点突变罕见。R132位点突变，会破坏线粒体中产生的α-KG，导致癌代谢物2-羟基戊二酸盐（2HG）蓄积，干扰TET2及组蛋白去甲基酶活性，导致DNA或组蛋白过度甲基化，促进肿瘤生成[2]。

目前，在肝内胆管癌中，IDH1突变患者在二线及以后考虑艾伏尼布治疗已经纳入了中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，这主要基于ClarIDHy研究的数据结果：这项多中心/随机/双盲/安慰剂对照的III期试验于6个国家的49家医院进行，187名IDH1突变经治胆管癌患者被纳入研究。以2:1随机分配接受艾伏尼布或安慰剂治疗，安慰剂组疾病进展后允许交叉至艾组。艾伏尼布组的中位总生存期（mOS）为10.3个月（95% CI：7.8-12.4个月），校正交叉治疗后，安慰剂组的mOS为5.1个月（3.8-7.6个月），HR=0.49（0.34-0.70），艾伏尼布单药组较安慰剂组mOS显著延长2倍以上，降低51%死亡风险；艾伏尼布疾病控制率（DCR）为53%，安慰剂组仅28%，艾伏尼布中位无进展生存期（mPFS）改善近1倍（2.7 vs. 1.4个月，HR=0.37，P<0.0001）[3]。

图2. ClarIDHy研究的疗效数据[3]

一些小样本研究也对艾伏尼布的疗效作了评估。一项真实世界研究，纳入二/三线接受艾伏尼布治疗的8例局晚期或转移性IDH1突变胆管癌（CCA）患者。中位随访9.4个月后，艾伏尼布治疗开始后的mPFS为4.4个月（95%CI: 3.3-5.8），而mOS未达到。DCR率为62.5%，部分缓解2例（25%）；12.5%的患者发生不良事件，但未发生3级或更高级别的不良事件[4]。一项回顾性研究中，接受艾伏尼布二线治疗的IDH1突变BTC患者（n=28）的mPFS显著优于含5-FU化疗（n=24）（4.6个月vs2.6个月，P=0.032）[5]。目前，IIIb期ProvIDHe研究正在开展中，对艾伏尼布在真实世界中的安全性和有效性展开进一步的探索。

IDH1突变CCA为免疫抑制型冷肿瘤，往往对免疫治疗反应较差。然而近年来研究显示，艾伏尼布可通过抑制2-HG，增加CD8+T细胞的浸润，诱导肿瘤免疫相互作用和干扰素途径激活，进而使冷肿瘤转为热肿瘤[6]。这提示艾伏尼布联合免疫可能具有协同治疗胆管癌的潜力。细胞实验中，艾伏尼布联合抗CTLA4单抗可明显诱导肿瘤细胞死亡，并能持续引起肿瘤的特异性T细胞反应[7]。

图3. 艾伏尼布联合抗CTLA4单抗可明显诱导肿瘤细胞死亡[7]

一例Case作了类似的尝试，这位患者自2022年3月起，予以术后特瑞普利单抗联合多纳非尼治疗一个周期，后特瑞普利单抗单药维持治疗；2022年9月，由于肿瘤标记物持续升高，接受特瑞普利单抗联合GEMOX治疗；2022年11月，行基因检测检出IDH1突变，患者接受特瑞普利单抗联合艾伏尼布治疗，肿瘤标记物持续下降；2023年2月，CT示：原右肝顶部多发病变较前缩小，显示不清。肝门区增大淋巴结。门静脉左支显影欠佳，较前相仿。肝内胆管轻度扩张积气。未见明显肿瘤复发。直至2023年4月，患者情况良好，未见不适[8]。目前，艾伏尼布联合免疫的研究也正在开展中，纳入更多人群的研究数据值得持续关注。

图4. 接受特瑞普利单抗联合艾伏尼布治疗前后的CT和肿标变化[8]

国产IDH1突变抑制剂也在不断发力，2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了TQB3454治疗IDH1突变晚期CCA的剂量递增和扩展的研究数据。共招募了36例晚期既往经治IDH1突变CCA患者接受TQB3454治疗。截至2024年2月20日，没有出现剂量限制性毒性。30例（83.3%）患者出现TRAEs，其中10例（27.8%）为G3级，无G4-5级。33例可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为9.1%（95%CI：1.9~24.3），DCR率为66.7%（95%CI：48.2~82.0）。mPFS为4.7个月（95%CI：1.0~8.0），mOS为16.1个月（95%CI：10.1~22.1）[9]。基于亮眼的数据结果，其III期研究也即将开展。

二、患者检出EGFR G719D突变，是否可指导治疗方案选择？

在非小细胞肺癌中，G719X是EGFR敏感突变外最常见的EGFR突变，占所有EGFR突变的3%。而在肝内胆管癌中，EGFR突变率约为15%（6/40），EGFR突变会导致MAPKs和AKT磷酸化增加[10]。此外，EGFR在ICC肿瘤中过表达的阳性比例为27.4%（29/106），与晚期/恶性度高/伴随肿瘤转移及预后差相关。在转移性ICC中还发现了编码EGFR途径直接负调节的ERBB受体反馈抑制因子1(ERFFI1)基因的功能缺失突变的存在，这可能也与ICC中EGFR较高的表达水平相关[11]。

图5. ICC中EGFR突变检出情况[10]

在肺癌中，EGFR G719X突变可优先考虑阿法替尼和奥希替尼等治疗，但在其他癌种中，治疗报道则非常匮乏。一例伴肺转移和腹膜后淋巴结转移的IV期肝细胞癌患者，经NGS检测显示具有“敏感”突变EGFR 19号外显子缺失。肺部穿刺物免疫组化显示MLH1（-），PMS2（-），MSH2（+），MSH6（+）。患者口服吉非替尼治疗1个月后，胸腹部CT显示肝脏肿块以及腹膜后淋巴结和肺转移灶扩大；后使用卡瑞利珠单抗作为二线治疗方案。2个周期的治疗后，CT 扫描显示与基线相比，肝脏肿块、腹膜后淋巴结、肺转移灶显著缩小。至最新随访时间，患者总生存时间已超过21个月[12]。患者虽接受靶向治疗疗效不佳，但不排除被dMMR所影响，针对EGFR的靶向治疗在肺癌外是否有效还需要结合更多临床反馈加以评估。

此外，部分研究评估了EGFR表达阳性对EGFR-TKI联合化疗治疗的胆管癌患者生存结局的影响。一研究对接受吉西他滨/顺铂常规化疗的晚期CCA患者加用阿法替尼持续口服。采用2个阶梯剂量递增法确定口服阿法替尼的最大耐受剂量（MTD）。共纳入9例患者[几乎都EGFR过表达（7/8），无外显子18、19和21突变]，5名患者疾变稳定（SD），mOS和mPFS分别为7.7个月和6.0个月，阿法替尼与吉西他滨/顺铂联合用于晚期胆管癌患者时未能显示出生存获益[13]。

另一项随机III期试验纳入268例转移性BTC患者1：1随机分组，一线接受治疗单独化疗（吉西他滨和奥沙利铂）或化疗+厄洛替尼治疗。化疗组和化疗+厄洛替尼组mPFS分别为4.2个月（95%CI: 2.7-5.7个月）和5.8个月（4.6-7.0个月）（p=0.087）。化疗+厄洛替尼组的ORR明显高于化疗组(30% vs 16%；p=0.005），但两组mOS相同（9.5个月）。化疗+厄洛替尼组的133例患者中，28例进行了EGFR检测，有12例（43%）EGFR过表达（2+-3+）。12例患者中，1例部分缓解（PR），7例SD，3例疾变进展（PD），1例不可评估[14]。研究结果提示EGFR过表达作为EGFR-TKI的biomaker效果有限。

CAR-T疗法在胆管癌中也有所应用。一研究纳入EGFR阳性（>50%）晚期不可切除、复发/转移BTC患者。采用白蛋白结合型紫杉醇（100-250 mg/m2）和环磷酰胺（15-35 mg/kg）预处理后，以剂量递增的方式输注高表达的CAR-T-EGFR细胞。共19例患者（胆管癌14例，胆囊癌5例）接受了1-3个周期的CAR-T-EGFR细胞输注，3例患者出现≥3级急性发热/寒战。17例可评价的患者中，1例完全缓解（CR），10例SD。从第1个疗程开始，mPFS为4个月（2.5-22个月）。试验中实现完全缓解的胆管癌患者，在接受CAR-T细胞治疗后原发肿瘤病变和腹膜后淋巴结转移消失，已持续缓解超22个月[15]。

三、9p21 缺失的探索性分析

9p21缺失是癌症中最常见的散发性纯合/杂合缺失之一，包括MTAP、CDKN2A和CDKN2B，与肿瘤恶化以及免疫疗法耐药性相关。而我们回顾患者的9P21缺失，实为杂合缺失，既往研究提示，MTAP和CDKN2A的杂合性缺失vs纯合性缺失在实体瘤中的占比分别为27.8% vs 9.3%、24.6% vs 13.5%，杂合性缺失比例更高。此外，RNA水平的分析发现，杂合性的MTAP和CDKN2A缺失并未对MTAP和CDKN2A整体基因表达水平产生明显的影响。仅在纯合性MTAP和CDKN2A缺失的肿瘤中，其表达水平显著下降[16]。研究提示杂合性和纯合性缺失在治疗上可能存在疗效差异，目前对于9p21的研究也主要集中在纯合性缺失上。

图6. 患者的9p21缺失；实体瘤中杂合性和纯合性9p21缺失的差异[16]

一例68岁的转移性ICC伴CDKN2A/B纯合缺失患者，经一线治疗后，患者获得PR，且无明显副作用。截至最新随访时间，PFS已达20个月[17]。

此外，9p21的一个研究热点是MTAP缺失所参与的合成致死效应。MTAP纯合缺失发生于15.3% (785/4352) 的IHCC中[18]。MTAP所参与的代谢通路中，蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）利用通用型甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）向参与多种重要功能的靶蛋白添加对称二甲基精氨酸（SDMA）翻译后修饰，其主要参与的细胞功能包括RNA剪接、转录和翻译。MTAP的损失导致5′-甲硫腺苷（MTA）的积累，MTA本身通过竞争SAM结合袋，成为PRMT5的强效和选择性内源性抑制剂。因此，缺乏MTAP功能的细胞PRMT5的甲基化能力降低，对进一步的PRMT5耗竭敏感，导致细胞生长抑制[17]。

图7. MTAP所参与的合成致死效应[17]

目前，MTAP缺失合成致死相关新药开发集中于PMRT5抑制剂和MAT2A抑制剂。AMG 193 是一种首创的新型MTA协同PRMT5抑制剂，近期发布了其单药首次人体试验剂量探索结果。有效剂量水平下（n= 42，MTAP-loss）的ORR为21.4% （95%CI：10.3%-36.8%），疾病控制率为54.8%（95% CI：38.7%-70.2%)。 报告的最长缓解持续时间（DoR）为肾细胞癌患者的12.9个月和卵巢含睾丸细胞瘤患者的11.0 个月。数据截止时，反应仍在持续，9 名反应者中有 5 名仍在接受治疗。AMG 193表现出良好的安全性，且无临床显著的骨髓抑制[19]。PRMT5抑制剂MRTX1719 同样已在MTAP纯合缺失的实体瘤患者中进行了评估，起始剂量为50mg，随后 100%增加剂量至100、200、400和800 mg。MRTX1719 耐受性良好，在高达400毫克qd的剂量水平下未观察到剂量限制性毒性。18名接受剂量递增治疗且疗效可评估的患者中，6名患者获得PR[20]。

四、治疗史回顾，增药方案可行性评估

回顾患者的治疗史，仑伐替尼+特瑞普利单抗为主要治疗方案，治疗整体持续时间从2022-06到2024.12，长达2年+，在胆管癌中为非常可观的疗效数据。据此，我们对患者的基因检测结果是否与患者的临床获益具有相关性作了检索。

2024 ESMO上的一篇摘要回顾性分析了仑伐替尼二线及以上治疗IDH1突变CCA患者的疗效。血供丰富定义为TLCER > 1和边缘强化（lDH1突变诱导血管生成通路激活，通常与富血管成像特征相关）。共纳入41例患者，其中15例为富血供/IDH-1突变患者（IDH1突变7例），26例为乏血供/无lDH-1突变患者。富血供/IDH-1突变患者的mOS（10.3 vs 4.7个月，P=0.015）和mPFS（7.1 vs 3.5个月，P=0.004）均显著更长，ORR显著更高（42.9% vs 15.4%，P=0.029）[21]。

另一项真实世界回顾性研究直接评估了仑伐替尼联合特瑞普利单抗作为晚期经治ICC治疗的有效性和安全性，共纳入78例晚期ICC患者。中位OS和PFS分别为11.3个月（95%CI: 9.5-13.1）和5.4（95%CI: 3.8-7.0）个月。ORR为19.2%，DCR为75.6%。基因水平的探索性分析发现，IDH1突变与ORR显著增加相关（60.0% vs 8.9%，P=0.016）。与野生型患者相比，IDH1突变患者有生存延长的趋势（PFS：9.2个月vs 5.0个月，P=0.15；OS：13.9个月vs 11.3个月，P=0.29），但差异无统计学意义。近一半的PR患者有IDH1突变，而SD患者通常表现出TP53、ARID1A、BAP1和FGFR2的突变[22]。

图8. 仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期经治ICC的OS和PFS与IDH1突变的相关性[22]

转观指南，化疗是胆道肿瘤的重要治疗方案，考虑到患者既往治疗未使用过化疗且靶免方案疗效不错，靶免+化或是可行路径，有研究对于加药与否的疗效给出了可参考的数据。对于双药联合：仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期肝内胆管细胞癌（ICC）的Ⅱ期研究中，中位随访时间6.9个月，31例患者的ORR为32.3%，DCR为74.2%[23]；对于四药三联：特瑞普利单抗、仑伐替尼和吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）一线治疗晚期ICC的II期研究中，中位随访时间为23.5个月。30名ICC患者中，ORR为80%，23名患者PR，1例CR。中位OS、PFS和DoR分别为22.5、10.2和11.0个月。DCR为93.3%[24]。从数据来看，四药三联展示出更为优越的临床获益数据。

此外，另一项回顾性研究还观察了放疗联合仑伐替尼、anti-PD-1抗体和GEMOX在不可切除的ICC中的疗效和安全性。最终纳入41例ICC患者，为减少放疗介入时机对疗效评估的影响，仅对初诊接受三联疗法且在化疗结束后针对残存病灶进行放疗的13例患者进行了疗效评估。放疗结束后3个月，7例患者的靶病灶评估为CR，5例为SD，1例为PD，ORR为53.8%（7/13）；DCR达92.3%（12/13）。中位PFS为19个月（95% CI：11.5~26.4），中位OS未达到。预后数据提示41例患者的中位PFS为11个月（95% CI：9.2~12.8），中位OS为35个月（95% CI：17.0~52.0) 。总人群1年总生存率为81.3%（95% CI：68.8~93.8），2年总生存率为53.5%（95% CI：36.4~70.6）[25]。

临床团队分析、方案选择与生信专家观点

王湛教授：

患者刚到院时，肿瘤负荷很大，基因检测结果还没有出来，担心维持原靶免方案会损伤后线治疗方案选择的机会，又考虑到既往没有接受过化疗，因此在靶免的基础上加上了吉西他滨联合顺铂的化疗方案，靶免选择的安罗替尼和双免的艾托单抗。目前患者的二线治疗的第二个疗程刚刚结束，暂时没有进行疗效评估，但症状已经得到了明显缓解。

王晶博士：

第一是患者检出IDH1突变。参考指南其实可以考虑IDH1抑制剂艾伏尼布，患者会相对更容易接受其作为靶向药对患者整体的治疗结局的影响。但这个药目前价格高昂，因此要看患者的经济实力。

第二比引人关注的是特瑞普利单抗联合仑伐和化疗的数据结果。两个研究虽然是单臂，但是前后对比，四药联合其实效果较好。并且患者已经用过双药，因此四药方案、联合抗血管等也可以作为一种选择。

其他临床专家观点讨论与总结

焦晓栋教授：

通过MTB也接收到了一些不一样的点，比如IDH1，既往我们也常碰到IDH1突变，但比较有意思的是它还具有富血供等特点。此外像PMRT5这个基因，既往我们在基因检测报告中也经常看到，但并不认为是一个可用药靶点。如今看，其实它可作为合成致死的成药靶点，在一些新药临床研究中已经崭露头角。那么之后我们再遇到相应的这些基因变异，会施以更高的关注度。

在治疗方面，首先是针对EGFR G719X突变，肺癌中是可以选择靶向，而在肺癌之外，大概是两年前，也是在MTB的讨论中，两例胰腺癌肺转移患者检出经典的EGFR 19号外显子缺失，使用了单纯的EGFR-TKI后是有效的。因此我认为针对这样一个EGFR G719X突变的胆管癌患者，EGFR有希望成为一个可用药靶点。但同时还要考虑到患者的肿瘤负荷较大，目前的联用策略是合理的；此外，患者还合并了IDH1突变，单药EGFR-TKI是否可行也需要打个问号。目前IDH1价格较为昂贵，同时其又具有富血供的特点，那么EGFR-TKI联合抗血管药物比如安罗替尼或可考虑作为化疗不耐受、免疫不良反应的后线治疗方案。

其次是患者的9p21缺失，包括CDKN2A/B 和MTAP。CDKN2A/B的缺失在报告中很常见，PPT中显示一例CDKN2A/B纯合缺失的患者接受哌柏西利治疗有效；既往我们的一例鼻咽癌患者检出CDK4/6扩增后采用哌柏西利治疗后也有效且效果很好。但更多的情况是使用哌柏西利后疗效并不佳，临床中有成功的经验，但更多的是失败的经验。药物的应用具有怎样的偏向性，在基因水平上的变化可以怎样更好的指导哌柏西利的治疗是未来想进一步关注的。

柳珂教授：

胆管癌以及肾脏类疾病中，IDH1突变我们常能见到。胆管癌中，IDH1突变的比例大概是10%左右。尽管指南中会给出艾伏尼布等推荐，但既往我们检索过相关的数据，艾伏尼布在后线治疗中虽然对PFS和OS有一定延长，但整体的ORR只有2%左右，也就意味着它是一种以稳定为主，而不是一种以缩瘤为主的药物。目前在胆管癌的一线治疗中我们结合中山医院的研究基本上是选择化靶免的方案，经过实践后疗效较好。

针对这个患者的治疗，在进展后结合指南我们既往可能会优先考虑艾伏尼布。通过今天的MTB，得知通过这样一个靶点突变的治疗可以将胆管癌从免疫冷肿瘤逆转为免疫热肿瘤，所以后面如果考虑艾伏尼布治疗，或许可以考虑联合免疫。再者IDH1突变伴富血供的特征，那么艾伏尼布联合免疫再联合抗血管药物也是我所考虑的一种方向。其次是艾伏尼布可及性的问题，正大天晴的这个IDH1新药，从数据上来说，它的ORR为9%左右，比艾伏尼布更优。因此如果患者后线没有寻求到更多治疗方案，临床入组可能是一个方向。

凌妍教授：

对于患者现在王教授给予的治疗，我觉得是比较合适的。胆管癌一线中化疗肯定还是首选。现在临床上使用比较多的也是中山医院四药联合的方案。如果考虑到下一步进展以后选择什么方案，IDH1是一个靶点，也有相应的靶向药物。但首先是可及性，还有就是价格问题。如果能用，IDH 1值得一试。经过MTB，我们发现IDH1不仅是一个靶点，还可以提供富血供的肿瘤微环境，所以后线中仑伐替尼以及抗血管和免疫是可以保留的，但还需要考虑如何联合。

另一个点是EGFR G719突变，根据篮子理论，这是一个可以考虑的靶点，但在胆管癌中单用还缺乏证据，既没有看到案例，也没有一些较好的证据报告。所以后线或可尝试联合抗血管+免疫+EGFR-TKI。参考肝癌中的研究，仑伐替尼联合吉非替尼可以提高仑伐替尼的疗效，因此可以作为后期的一个尝试。

臧远胜教授总结：

王教授目前所采取的双化疗+安罗替尼+免疫的治疗方式我也是赞成的，中山医院团队所做的仑伐联合GEMOX联合PD-L1方案效果非常好，在此基础上进行改良调整也是我们临床团队需要做的事情。

第一是多靶点激酶抑制剂的选择，不论是单药ORR的数值，还是我们临床上的感受，都支持我们考虑安罗替尼联合免疫能够发挥一个良好的抗肿瘤作用。第二是双免在很多肿瘤微环境不那么友好的肿瘤中都显示出很好的疗效。例如胃癌中，多数化免联合方案只有在CPS≥5的人群中才是IA级推荐。也就是说免疫抑制性较高、免疫环境较差的肿瘤，例如非肺，非肾，非黑色素瘤的肿瘤中，免疫单药可能很难使用，但是双免可能能达到更好的效果。因此我们也可以尝试在一部分胆管癌患者中施用安罗替尼+双免，与中山医院的研究作对比，评估是否能佐证上述思考。

第二是当有两强、三强或者多强相争的时候，很难针对一个靶点就可以达到整体治疗的有效性。对于这个病人，他具有EGFR、IDG1、MTAP等多个基因的突变。因此如果考虑靶向治疗，针对各个靶点的联合疗法是首选。同时我们还可以关注PD后进展的病灶再做一次基因检测，看哪些驱动基因的丰度发生了波动，评估不同靶向药之间是否能产生协同作用。

第三是怎么抑制。首先是艾伏尼布，目前价格昂贵，其次是EGFR抑制剂的考虑。EGFR突变可以分为四大类，一类是EGFR敏感突变，包括19号外显子缺失，L858R，二类是EGFR T790M突变，三类是EGFR 20ins，四类是PACC突变，G719X等也属于PACC突变范畴。欧美市场中，阿法替尼是主要获批于G719等少见突变的靶向药物。而在国内，像伏美替尼等药物，针对PACC突变，作了系统性的药物疗效研究：在160mg剂量下，ORR能达到47.8%，240mg剂量下，能达到81.8%。

因此结合患者的情况，对于进展后的方案，我会结合患者的意愿考虑靶向联用，如果不能联用则先伏美等单药，并检测其他突变的丰度变化，如果丰度不下降，则考虑再加靶向药。

以后的篮子研究，一定是联合用药的篮子研究。这样的病例是临床思路的起点，而MTB则是好的思路的来源。

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责任编辑：Sheep

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